密室逃脱12骷髅关卡的核心难题集中在环境交互、道具组合、逻辑推演及时间管理四个层面。玩家首先需要面对的是错综复杂的场景线索，例如散落的头骨、墙上的符文以及可移动的石条等，这些元素往往以非常规方式隐藏关键信息。骷髅堆中的三种特殊头骨（蓝宝石、翡翠、黑曜石）必须通过水平或垂直排列确保相同类型不相邻，这是典型的排列组合谜题，需多次尝试才能破解。而雕像腹部的符盘则需要根据闪烁顺序依次点亮符文，稍有不慎就会触发重置机制。
道具获取与使用是第二大难点，例如园艺剪刀需通过未固定剪刀与螺丝组合而成，而千斤顶、锤子等工具的获取位置常被设计在视觉盲区。部分道具如噩梦捕捉者护身符需完成多步骤合成——先取得镊子收集明信片碎片，再用胶带修复后才能触发后续剧情。钥匙链的分解与重组（钥匙+小铁链）、羊铃铛的获取（通过链条与圆圈组合）等操作要求玩家对物品关联性有敏锐认知。雕刻工具这类关键物品往往隐藏在次要交互点，如墙面的火把后方。
逻辑推演类谜题通常以机关箱或符文盘形式出现。例如调整石碑需依据风空水火的元素提示；骷髅房内的石条移动游戏需计算路径，通过特定顺序点击黄色标记区域才能腾出空间获取骷髅头；而符盘激活需反复观察雕像符文R触发的四种闪烁规律，按序点击不能出错。这类谜题常伴有视觉干扰，如错误的动物图腾或冗余的砖块图案。
时间压力与多线程任务管理是后期关卡的特点。玩家需在点燃火把的有限时间内完成煤炭填充、燃料装填及雕刻工具获取；同时应对动态场景如移动的地板或周期性出现的陷阱。部分谜题如宝石链小游戏要求快速收集12颗宝石并处理障碍物（蜘蛛网用紫色羽毛清除，苔藓用汤匙刮除），任何延迟都会导致关键道具消失。这种设计迫使玩家在探索与解谜间保持高效平衡。
